1．遗传因素痛性肥胖者多有家族史。常常父母有痛性肥胖子女也出现痛性肥胖。有人统计父亲或母亲仅一方肥胖，其子女肥胖约占40％左右；父母双方肥胖，其子女肥胖约占60％左右。遗传因素造成的肥胖常自幼发胖，且伴有高脂血症或高脂蛋白血症。

2．神经精神因素实验及临床中证实下丘脑在高级神经调节下有调节食欲的中枢，其中腹内侧核为饱食中枢（又称厌食中枢），兴奋时有饱感而食欲减退，抑制时食欲大增。腹外侧核为食饵中枢（又称嗜食中枢），兴奋时食欲旺盛，抑制时则厌食或拒食。正常情况下二者相互调节，相互制约，当二者功能紊乱时，饱食中枢抑制或食饵中枢兴奋均可提高食欲而致肥胖。此外，食饵中枢功能受制于精神状态，迷走神经兴奋而胰岛素分泌增多时，常出现食欲亢进；精神过度紧张而交感神经兴奋或肾上腺素能神经受刺激时，食欲受抑制。腹内侧核为交感神经中枢，腹外侧核为副交感神经中枢，二者在本症发病机理中起着重要作用。

3．内分泌因素痛性肥胖者胰岛素分泌偏多，促进脂肪合成抑制脂肪分解，另一方面肥胖者又存在胰岛素抵抗，脂肪细胞膜上胰岛素受体较不敏感，脂肪细胞上单位面积的胰岛素受体密度减少，也促进脂肪合成。进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽，肠抑胃肽刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同样促进脂肪合成。随年龄增高甲状腺功能、性腺功能亦趋低下时，脂肪代谢发生紊乱，体内脂肪分解减慢而合成增多，使脂肪堆积。